Gardar Sveinbjornsson leading author on the paper with Kari Stefansson CEO and founder of deCODE genetics. Copyright/deCODE genetics

研究發(fā)現(xiàn)了與NAFLD相關(guān)的序列變異，包括指向潛在藥物靶點(diǎn)的罕見的保護(hù)性功能喪失變異。血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步揭示了NAFLD的發(fā)病機(jī)制

NAFLD是一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問題，全世界估計(jì)有高達(dá)25%的人口受到其影響。非酒精性脂肪肝（NAFL）是NAFLD的第一階段，指的是肝臟中脂肪比例超過5%且沒有過量飲酒等可確認(rèn)的原因。NAFL可能發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），而NASH可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。NAFLD可能難以診斷和監(jiān)測，目前沒有可供采用的治療方法。因此，識(shí)別潛在的藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物非常重要。

這項(xiàng)NAFL、肝硬化和HCC的大型全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果與表達(dá)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合。關(guān)于NAFL，除了從36116項(xiàng)肝臟MRI中提取的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（PDFF）外，研究還使用了冰島、英國、美國和芬蘭的9491例臨床病例。在科學(xué)家們在冰島人群中發(fā)現(xiàn)的序列變異中包括MTARC1和GPAM中罕見的、保護(hù)性、可預(yù)測的功能喪失變異，表明抑制MTARC1或GPAM或可治療NAFL或NASH。

研究對血漿中測定的數(shù)千種蛋白質(zhì)的水平進(jìn)行了分析，確定了疾病、疾病進(jìn)展或靶點(diǎn)結(jié)合的潛在生物標(biāo)志物，并使用蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建了可區(qū)分脂肪酸和肝硬化的模型。因此，研究結(jié)果為開發(fā)非侵入性工具來評估和診斷NAFLD提供了一條途徑。

此外，通過分析與52個(gè)其他表型和性狀的關(guān)聯(lián)，此項(xiàng)研究還探索了已識(shí)別變異的基因多效性。BMI是NAFLD最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，縱向PDFF測量表明，PNPLA3中p.Ile148Met（眾所周知的NAFLD風(fēng)險(xiǎn)變量）攜帶者比非攜帶者更容易受到BMI變化的影響。

這項(xiàng)研究是迄今為止工業(yè)NAFLD基因基礎(chǔ)的最大規(guī)模研究之一，其研究結(jié)果有望幫助開發(fā)診斷工具或治療方法，以幫助NAFLD患者。